Ante el estancamiento en Cataluña, en Francia se ideó abrir un nuevo frente de lucha en un lugar inesperado, que proporcionara un éxito rotundo y a poca costa, que levantara su moral y hundiera la de sus enemigos.
El objetivo fijado eran los «presidios» españoles en la costa italiana de Toscana, y para ello se preparó una gran expedición: La flota, al mando nuevamente de Brezé, zarpó de Tolón el 26 de abril de 1646, con el vicealmirante Daugnon y el jefe de escuadra Montigny como mandos subordinados. Constaba de 16 buques de combate, 4 urcas, 8 brulotes, 20 galeras y nada menos que 68 buques menores (tartanas, polacras y demás) para transportar el cuerpo de desembarco, de unos 5.000 infantes y 500 jinetes al mando del príncipe Tomás de Saboya, que no mucho antes era general al servicio de Felipe IV. Por supuesto con el correspondiente tren de asedio, municiones y provisiones de toda índole.
El 9 de mayo fondeaban frente a su objetivo, tomando rápidamente los pequeños fortines de Santo Stefano y de Telamón, con menos de 100 defensores, pero resistiendo el mayor de Orbetello, pese a no disponer sino de 200 defensores. Hubo que desembarcar la artillería y el material de asedio, cosa que se efectuó el 14 de mayo, pero los trabajos avanzaron lentamente, provocando las iras del impaciente Mazarino.
La plaza la defendían los 200 soldados españoles e italianos mencionados, al mando de un gran capitán de Nápoles, D. Carlos de la Gatta, quien recibió algún socorro urgente enviado por el virrey de Nápoles, conducido audazmente nada menos que por un Bazán, el nieto del gran D. Álvaro, en sus galeras. Pero el 21 quedó circunvalada por entero la plaza y tales auxilios ya eran imposibles.
En España la noticia del ataque llegó pronto, organizándose a toda prisa una armada de socorro, reuniéndose una flota de 22 veleros, entre galeones, urcas y fragatas, mas cuatrobrulotes y unas 30 galeras, entre las de las escuadras de España, Nápoles, Sicilia, Cerdeña y Génova. Correspondió el mando supremo al Conde de Linares, por ser el Capitán General de ellas y tener lugar la campaña en el Mediteráneo.
