Con la llegada de la flota holandesa se dispuso un nuevo ataque en noviembre, ahora contra la Flota de Indias que regresaba en dicho mes. Los portugueses con un nuevo jefe supremo, Tristán de Mendoça, poco ducho en cuestiones navales, y con los holandeses que, más atentos al lucro que a la lucha, habían aprovechado el viaje y estancia en puertos portugueses para comprar y cargar en sus barcos una buena cantidad de sal, materia prima indispensable para su gran industria de salazones de pescado.
Tal vez pensaran que el triunfo sería fácil, y que así se ahorraban la travesía del Atlántico
para conseguirla en las salinas americanas. Pero en Madrid se era muy consciente del peligro, así que se dieron órdenes para formar una potente escuadra que saliera al encuentro de la Flota de Indias y la escoltara en su última etapa del viaje. Para ello se combinaron la armada o escuadra de Galicia, todavía al mando de D. Andrés de Castro, el almirante de Oquendo en Las Dunas, la de Nápoles al de D. Martín Carlos de Mencos, y la de galeones, al de D. Pedro de Ursúa, sumando 23 o 24 buques en total.
El mando supremo se dio al duque de Ciudad Real, por entonces gobernador de Cádiz, gran soldado pero sin experiencia marinera, en substitución del duque de Maqueda, enfermo. El 4 de noviembre avistaron a la flota enemiga, atacándola decididamente pese a su inferioridad y derrotándola en un duro combate que duró desde las 9 de la mañana a las 11 de la noche. Desgraciadamente las relaciones del combate son confusas y contradictorias, pero coinciden en la victoria española y en la retirada de los aliados, dándose por seguro que los primeros perdieron al menos dos buques por uno los españoles.
Los holandeses abandonaron la campaña y terminaron en puertos ingleses, renunciando a proseguir con las operaciones. La retirada portuguesa también fue catastrófica, pues su jefe, Mendoça, al desencadenarse un temporal, pasó con su hijo y el dinero de la flota a un bergantín, abandonando su buque insignia muy averiado. Paradójicamente el galeón llegó salvo a puerto, mientras que el bergantín se perdió, muriendo todos los que iban en él…
